抗菌活性縮合チアゾール

专利摘要:
式(Ｉ)の化合物は、抗菌活性を有する：[式中、mは0または1であり;Qは水素またはシクロプロピルであり;Alkは、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NR)-（ここで、Rは水素、-CNまたはC1-C3アルキルである）結合を含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価のC1-C6アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり;Xは-C(=O)NR6-または-C(=O)O-（ここで、R6は水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである）であり;Z1は-N=または-CH=であり;Z2は-N=または-C(R1)=であり;R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ、ニトロまたはニトリル（-CN）であり；R2は基Q1-[Alk1]q-Q2-（ここで、qは0または1であり;Alk1は、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり;Q2は、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または9もしくは10の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり;Q1は水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、炭素環式基もしくは複素環式基である）である]。なし
公开号:JP2011506417A
申请号:JP2010537517
申请日:2008-12-12
公开日:2011-03-03
发明作者:ツザプルウスキ，ロイド，ジョージ；ハイドン，デヴィッド，ジョン
申请人:ビオタ ヨーロッパ リミテッドＢｉｏｔａ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ；
IPC主号:C07D277-82

专利说明:

[0001] 本発明は、抗菌剤として有用な置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジンに関する。]
背景技術

[0002] 本発明の背景
II型トポイソメラーゼは、1つのDNAセグメントをもう1つのDNAセグメントを介して輸送することにより、DNAトポアイソマーの相互変換を触媒する。細菌は、2つのII型トポイソメラーゼ酵素、DNAジャイレース（gyrase）およびDNAトポイソメラーゼIVをコード化する。ジャイレースは、DNAの超らせん化を制御し、位相的ストレスを緩和する。トポイソメラーゼIVは、娘染色体を複製した後に連鎖を解き(decatenate)、超らせん化したDNAを弛緩させることもできる。]
[0003] 細菌のII型トポイソメラーゼは、2つのサブユニットから構成されるヘテロテトラマー複合体を形成する。ジャイレースは、GyrAおよびGyrBよりなるA2B2複合体を形成し、一方、トポイソメラーゼは、ParCおよびParEよりなるC2E2複合体を形成する。対照的に、真核生物のII型トポイソメラーゼはホモダイマーである。]
[0004] 理想的には、細菌のII型トポイソメラーゼの阻害に基づく抗生物質は、細菌の酵素に選択的であり、真核生物のII型イソメラーゼに対して比較的不活性ということになるであろう。II型トポイソメラーゼは、広域スペクトルの阻害剤の設計を可能にする高度に保存された(conserved)酵素である。]
[0005] さらに、GryBおよびParEサブユニットは機能的に類似しており、他のサブユニット(GyrAおよびParCそれぞれ)およびDNAと相互作用するN-末端ドメインならびにC-末端ドメインにATPaseドメインを有する。ジャイレースとトポイソメラーゼIVとの間の活性部位の保存は、該部位の阻害剤が両方のII型トポイソメラーゼを同時に標的とし得ることを提示している。そのような2重標的(dual-targeting)阻害剤は、標的ベース(target-based)の耐性の進展を減ずる可能性を有するので、魅力的である。]
[0006] II型トポイソメラーゼは多くの抗菌剤の標的である。これらの剤の中で最も著名なものはキノロン系である。初代のキノロン抗生物質は、ナリジクス酸、シノキサシンおよびオキソリン酸を含んでいた。フッ素の付加は、新しいクラスの薬物、フルオロキノリン系をもたらし、それらはより広範な抗菌スペクトルおよび改善された薬物動態学的性質を有する。]
[0007] フルオロキノロン系は、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ならびに第4世代キ
ノロン系ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシンを含む。クマリン系およびシクロチアリジン系は、II型トポイソメラーゼを阻害するさらなるクラスの抗生物質であるが、しかし、それらは、細菌中への乏しい透過性、真核生物毒性、および低い水溶性のために幅広く用いられていない。そのような抗生物質の例は、ノボビオシンおよびクメルマイシンA1、シクロチアリジン、シノジンならびにクレロシジンを含む。]
発明が解決しようとする課題

[0008] しかしながら、抗生物質耐性の連続的な出現は、新規なクラスの抗生物質が開発され続けることを要求し、細菌のトポイソメラーゼを阻害する代替化合物が必要とされている。]
課題を解決するための手段

[0009] 本発明の概要
本発明は、置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジンのクラスが、そのクラスのメンバーによる細菌増殖の阻害によって明らかなように、抗菌活性を有することを見出したことに基づいている。]
[0010] これらの化合物は、ブドウ球菌(staphylococci)、腸球菌(enterococci)、連鎖球菌(streptococci)、プロピオン酸菌(propionibacteria)およびモラクセラ菌(moraxellas)、例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、エンテロカッカスフェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカスフェシウム(Enterococcus faecium)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、座瘡プロピオン酸菌(Propionibacterium acnes)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)およびモラクセラカタラリス(Moraxella catarrhalis)のようなグラム陽性および/またはグラム陰性のクラスの菌株に対して活性を示す。]
[0011] それゆえ、本発明に係る化合物は、細菌感染症または細菌汚染の治療、例えば、特に、グラム陽性感染症、院外感染性肺炎、尋常性座瘡、濃痂疹および感染したアトピー性皮膚炎の治療において有用である。]
[0012] 本発明は、これらの化合物の作用のメカニズムに関するあらゆる特定の仮説によって限定されないけれども、そのような活性は、少なくとも一部は、本化合物がII型細菌トポイソメラーゼを阻害することによると、現在のところ信じられている。]
[0013] それゆえ、本発明は、本明細書中で定義される置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジンの化合物のクラスおよびそのクラスの化合物の新規なメンバーの抗菌的な使用を含む。]
[0014] 国際特許出願番号WO 03/105846およびWO 2005/012292は細菌のジャイレース活性を阻害するベンズイミダゾールおよびピリドイミダゾール化合物に関する。多くのベンズイミダゾールおよび単一の1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンは、ジャイレース活性および抗菌活性のために合成され、特徴付けられ、試験されている。それらは権利主張されているにも関わらず、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンは全く合成されていない。それ故に、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンが断定されたジャイレース阻害活性および抗菌活性を有するとの「原理の証拠」は、全く提供されていない。]
[0015] 同時係属特許出願PCT/GB2007/002314は、細菌ジャイレース活性を阻害する置換されたベンゾチアゾールおよびチアゾロピリジン化合物を記載している。前記出願のベンゾチアゾールおよびチアゾロピリジンは、7-位に置換基を有し、抗菌活性は、それら7-位を置換した化合物について証明されている。]
[0016] 国際特許出願番号WO 2001057008は、癌および血管新生が有力なメカニズムである病状の治療に有用である前記ベンゾチアゾールに関する。前記文献は、それに係る化合物が抗菌活性を有することを述べるかまたは暗示していないし、それは本明細書中で主張している置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジン化合物を開示してもいない。]
[0017] 本発明の説明
本発明によれば、抗菌性組成物の製造における、式(I)：]
[0018] [式中、
mは0または1であり;
Qは水素またはシクロプロピルであり;
Alkは、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NR)-（ここで、Rは水素、-CNまたはC1-C3アルキルである）結合を含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価のC1-C6アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり;
Xは-C(=O)NR6-または-C(=O)O-（ここで、R6は水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである）であり;]
[0019] Z1は-N=または-CH=であり;
Z2は-N=または-C(R1)=であり;
R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオのような)、ニトロまたはニトリル（-CN）であり；]
[0020] R2は基Q1-[Alk1]q-Q2-
（ここで、
qは0または1であり;
Alk1は、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状
のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり;
Q2は、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または9もしくは10の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり;
Q1は水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、炭素環式基もしくは複素環式基である）
である］
の化合物、またはその塩もしくはN-オキサイドが提供される。]
[0021] その他の広い観点において、本発明は、
(i)抗菌性組成物の製造における前記で定義された化合物(I)の使用；
(ii) 細菌の増殖を阻害するのに十分な量の前記で定義した化合物(I)を、対象者に投与することを含む、細菌感染症を患う対象者の治療、または対象者内での細菌感染症を予防する方法；
(iii) 細菌の増殖を阻害するのに十分な量の前記で定義した化合物(I)を、汚染または潜在的な汚染されたような部位に適用することを含む、対象の細菌汚染を治療または予防する方法；
(iv)人体の治療方法に用いるための前記で定義した化合物(I)；
(v) 細菌感染症の治療または予防に用いるための前記で定義した化合物(I)
を含む。]
[0022] 用語
本明細書で用いられる用語、「(Ca-Cb)アルキル」(ここで、aおよびbは整数である)は
、a〜bの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基をいう。したがって、aが1でbが6である場合、例えば、該用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含む。]
[0023] 本明細書で用いられる用語、「2価の(Ca-Cb)アルキレン基」(ここで、aおよびbは整数
である)は、a〜bの炭素原子および2つの未飽和原子価を有する飽和炭化水素鎖をいう。該用語は、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレンおよびn-ブチレンを含む。]
[0024] 本明細書で用いられる用語、「(Ca-Cb)アルケニル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜bの炭素原子を有し、該当する場合にはEまたはZ立体化学のいずれかの2重結合の少なくとも1つを有する、直鎖または分枝鎖状のアルケニル部分をいう。該用語は、例えば、ビニル、アリル、1-および2-ブテニル、ならびに2-メチル-2-プロペニルを含む。]
[0025] 本明細書で用いられる用語、「2価の(Ca-Cb)アルケニレン基」は、a〜bの炭素原子、少なくとも1つの2重結合、および2つの未飽和原子価を有する炭化水素鎖を意味する。該
用語は、例えば、-CH=CH-(ビニレン)、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、および-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-を含む。]
[0026] 本明細書で用いられる用語、「Ca-Cbアルキニル」(ここで、aおよびbは整数である)は
、a〜bの炭素原子を有し、加えて少なくとも1つの3重結合を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基をいう。該用語は、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルならびに5-ヘキシニルを含み得る。]
[0027] 本明細書で用いられる用語、「2価の(Ca-Cb)アルキニレン基」(ここで、aおよびbは整
数である)は、a〜bの炭素原子および少なくとも1つの3重結合を有する2価の炭化水素鎖をいう。該用語は、例えば、-C≡C-、-C≡C-CH2-、および-CH2-C≡CH-を含む。]
[0028] 本明細書で用いられる用語、「炭素環式」は、環原子が全て炭素である、16までの環原子を有する単環、2環または3環式基をいい、アリールおよびシクロアルキルを含む。]
[0029] 本明細書で用いられる用語、「シクロアルキル」は、3〜8の炭素原子を有する単環式の飽和炭素環式基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イルを含む。]
[0030] 本明細書で用いられる非限定的な用語、「アリール」は、単環、2環または3環式の炭素環式芳香族基をいい、共有結合により直接連結された2つの単環式の炭素環式芳香族環を有する基を含む。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。]
[0031] 本明細書で用いられる非限定的な用語、「ヘテロアリール」は、S、NおよびOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む単環、2環または3環式の芳香族基であり、そのような2つの単環式環を有する基、またはそのような1つの単環式環と1つの単環式アリール環を含み、それらは共有結合により直接連結される。そのような基の例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベントリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。]
[0032] 本明細書で用いられる非限定的な用語、「ヘテロサイクリル(heterocyclyl)」または「複素環式」は、前記で定義した「ヘテロアリール」を含み、その非芳香族の意味において、S、NおよびOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む単環、2環または3環式の非芳香族基、ならびにそのような1つ以上のヘテロ原子を含み、そのようなもう1つの基もしくは単環式の炭素環式基と共有的に結合した単環式の非芳香族基からなる基に関する。]
[0033] そのような基の例は、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。]
[0034] 本明細書で特に特定されていない限り、ここで用いられている用語、「置換(された)」は、四つまでの共存可能な置換基で置換されていることを意味し、それらは独立して、例えば、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシもしくは(C1-C3)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオのような)、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ(=O)、フェニル、フェニル(C1-C3)アルキル-、フェノキシ、5もしくは6の環原子を有する単環式のヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル-もしくはヘテロアリールオキシ、3〜6の環炭素原子を有するシクロアルキル、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-CONHNH2、-SO2NRARB、-NRARB、-NHNH2、-OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORAまたは-NRACONRARB(ここで、RAおよびRBは独立して水素または(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル基であるか、またはRAおよびRBが同じN原子に結合している場合には、RAおよびRBはその窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または4-メチルピペラジニルのような4-(C1-C6)アルキル-ピペリジニルのような環式アミノ環を形成していてもよい)である。]
[0035] 置換基がフェニル、フェニル(C1-C3)アルキル-、フェノキシ、または5もしくは6の環原子を有する単環式のヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル-もしくはヘテロアリールオキシである場合、それらのフェニルもしくはヘテロアリール環は、それら自体が、フェニル、フェニル(C1-C3)アルキル-、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル-またはヘテロアリールオキシ以外の上記の置換基のいずれかで置換されていてもよい。「任意の置換基」または「置換基」は上記で特定された基の1つであり得る。]
[0036] 本明細書で用いられる用語、「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物(例えば、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物)；アルカリ土類金属水酸化物(例えば、カルシウム、バリウムおよびマグネシウムの水酸化物)のような塩基；有機塩基(例えば、N-メチル-D-グルカミン、コリントリ
ス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン等)と塩(医薬的に許容される塩を含む)を形成することができる。]
[0037] 塩基であるこれらの化合物(I)は、無機酸(例えば、塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸等)、および有機酸(例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸等)と塩(医薬的に許容される塩を含む)を形成することができる。
適当な塩の総説には、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH,Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。]
[0038] 本発明の化合物は、結晶の形態で製造されてよく、水和物および溶媒和物の形態であってもよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および1つ以上の化学量論量の医薬的に許容される溶媒分子(例えば、エタノール)を含む分子複合体を示すのに本明細書で用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。本発明の化合物についての言及は、その水和物および溶媒和物を含むものとして理解される。]
[0039] １以上の立体異性体の形態で存在し得る本発明の化合物は、不斉原子または回転制限の存在のために、各キラル中心におけるRもしくはSの立体化学を有する多くの立体異性体として、または各キラル軸におけるRもしくはSの立体化学を有するアトロプアイソマーとして存在することができる。本発明はそのようなエナンチオマーおよび立体異性体ならびにそれらの混合物のすべて含む。]
[0040] いくつかの式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして投与されてよく、それらは、それ自体ほんの少しまたは全く薬理活性を有さないが、体内またはその表面に投与された場合、例えば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体とみなされる。]
[0041] さらに、プロドラッグの使用についての情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. HiguchiおよびW. Stella)ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見られ得る。]
[0042] プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)において記載されている「プロ部分（pro-moieties）」として当業者に知られたある部分で置換することによって製造され得る。]
[0043] 式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、医薬の投与によってインビボで形成された化合物も抗菌活性を有し得る。
いくつかの代謝産物の例は：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（-CH3→-CH2OH）；
（ii）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（-OR→-OH）；
（iii）式（Ｉ）の化合物が四級アミノ基を含む場合、その二級アミノ誘導体（-NR1R2→-NHR1または-NHR2）；
（iv）式（Ｉ）の化合物が二級アミノ基を含む場合、その一級誘導体（-NHR1→-NH2）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体（-Ph→-PhOH）；および
（vi）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（-CONH2→COOH）
を含み得る。]
[0044] 構造的特徴
本発明に係る化合物は、例えば、あらゆる両立できる組合せで、以下の特徴を有し得る：]
[0045] Z1は-N=または-CH=であり、Z2は-N=または-C(R1)=である（ここで、R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオのような)、ニトロまたはニトリル（-CN）である）。従って、Z2の一例は-CF=である。化合物のあるクラスにおいては、Z1およびZ2は共に-CH=である。しかしながら、現在のところ、化合物(Ｉ)が置換されたベンゾチアゾールとなるように、Z1が-CH=であり、Z2が-CF=であることが好ましい。]
[0046] Xは、例えば-C(O)O-または-C(O)NH-であり得る。このサブクラスにおいて、mは0であり、Qは、例えば水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
また、このサブクラスにおいて、mは1であり、Qは水素であり、Alkは、例えば、-CH2-、-(CH2)2-または-(CH2)3-であり得る。
現在のところ、mが1であるとき、Xが-C(O)NH-であり、Alkが-(CH2)2-であり、Qが水素であることが好ましい。]
[0047] R2は基Q1-[Alk1]qQ2-である。]
[0048] Alk1は、存在するとき、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基である。そのような基の例は、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2CH=CH-、-CH2C≡C-、-CH2NH-、-C(=O)NH-、-CH2OCH2-、-CH2CH2C(=O)NH-を含む。]
[0049] Q2は、5もしくは6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2価の単環式炭素環式基もしくは複素環式基、または9もしくは10の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基である。]
[0050] そのような基の例は、任意に置換されていてもよい、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびナフチル環を有するものを含む。]
[0051] Q1は、水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基である。任意の置換基は、用語「任意の置換基」で述べた、前で特定されたものを含む。3〜7の環原子を有する炭素環もしくは複素環は、前段落で列挙された単環式の環、ならびにシクロペンチルおよびホモピペラジニル環を含む。]
[0052] 基R2において、Q2は、任意に置換されていてもよい2価のピリドニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピロリル基のような、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい2価の窒素含有複素環式基であり得るか、または存在するとき、Q2は、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルもしくは5-アザインドリルのような9もしくは10の環原子を有する、2価の窒素含有の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり得る。]
[0053] 現在のところ、好ましいQ2環は、任意に置換されていてもよいピリジン-3-イル環、任意に置換されていてもよいピリミジン-5-イル環、任意に置換されていてもよいピラジン-2-イル環、任意に置換されていてもよいピラン-2-オン-4-イル環、または任意に置換されていてもよいピリジン-2-オン-4-イル環のような、任意に置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン-2-オン、ピリミジン-4-オンもしくはピリジン-2-オン環を含む。現在のところ、Q2における好ましい任意の置換基は、CH3-、CH3O-、-CNおよび-NH2を含む。]
[0054] 基R2において、qは0または1である。qが1であるとき、Alk1は存在し、それは、例えば、-NH-結合を任意に含み得るか、またはQ2に対して-NH-結合で任意に終結し得る、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基であってもよい。
特別な場合、Alk1は、Q2に対して-NH-結合で終結し、該-NH-結合に隣接するC原子がオキソで置換された2価のC2-C3アルキレン基であり、したがってAlk1は式-(CH2)0-2C(=O)NH-を有する。他の場合、Alk1は、(C=O)がQ2に結合した式-(CH2)1-2NHC(=O)-を有する。]
[0055] 基R2において、Q1は、例えば水素、または前で特定された任意の置換基であり得る。いくつかの態様において、Q1は式-NRARB（ここで、RAおよびRBは独立して水素、または(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル基であるか、またはRAおよびRBは窒素と一緒になって環式アミノ環、例えばピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、後者は任意に、例えばC1-C3アルキルもしくはヒドロキシ-C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ-C1-C3アルキルでN-置換されていてもよい）の基である。]
[0056] 基R2において、Q2は、例えば任意に置換されてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基のような複素環である。いくつかの態様において、qは０であり、Q1は、例えば任意に置換されてもよい、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルのような複素環である。後者の２つの場合、現在のところ、Q1における任意の置換基は-COOHが好ましい。]
[0057] 基R2において、Q2は、任意に置換されてもよい、ピリミジン-4-オンまたはピリジン-2-オンのような複素環であり、qは１であり、Q1は、任意に置換されていてもよいピリジニル基のような、任意に置換されてもよい3-7の環原子を有する複素環基である。本発明の化合物の部分集合において、Alk1は、例えば-CH2-である。]
[0058] 本発明の実施例はR2に存在するQ1およびQ2基の具体例を提供する。]
[0059] R2基の例は次のものを含む：]
[0060] 本発明の具体的な化合物には、本願実施例の化合物、ならびにその塩およびN-オキサイドが含まれる。]
[0061] 有用性および組成物
前記のように、本発明に係る化合物は抗菌活性であり、それゆえ、局所の抗菌消毒剤として、またはヒトおよびヒト以外の動物（例えば、他の哺乳類、鳥および魚）における微生物感染症の治療に有用である。本発明化合物の標的であるII型トポイソメラーゼは、細菌に共通の酵素であるので、本発明の化合物は、種々の細菌の種、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、プロピオン酸菌、ヘモフィリス菌およびモラクセラ菌のような、例えば、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロカッカスフェカリス、エンテロコッカスフェシウム、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、座瘡プロピオン酸菌、インフルエンザ菌およびモラクセラカタラリスのような種々のグラム陽性および／またはグラム陰性のクラスの増殖を阻害する。]
[0062] それゆえ、本発明に係る化合物は、細菌感染症または細菌汚染の治療、例えば、特に、グラム陽性感染症、院外感染性肺炎、尋常性座瘡、濃痂疹および感染したアトピー性皮膚炎の治療において有用である。]
[0063] 任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に左右されると理解されるであろう。投与量の最適な用量レベルおよび回数は、当該分野において要求される臨床試験により決定されるであろう。]
[0064] 本発明に係る化合物は、それらの薬物動態学的性質に矛盾しない任意の経路による投与用に製造され得る。経口的に投与可能な組成物は、経口、局所、または無菌の非経口の溶液または懸濁液のような、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、トローチ、液体またはゲル製剤の形状であり得る。]
[0065] 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であり得、慣用の賦形剤：結合剤(例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポ
リビニル-ピロリドン)；充填剤(例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン)；打錠用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)；崩壊剤(例えば、馬鈴薯デンプン)、または許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有していてもよい。
錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。]
[0066] 経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形状であってもよいし、あるいは使用前に水または他の適切な媒体で溶解する乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体製剤は、慣用の添加剤：懸濁化剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチ
ン食用硬化油脂)；乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア)；非水性媒体(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール)；防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸)、および所望により慣用
の矯味矯臭剤または着色剤を含有していてもよい。]
[0067] 皮膚への局所適用のためには、薬物は、クリーム、ローションまたは軟膏に調合し得る。薬物に使用し得るクリーム製剤または軟膏製剤は、当該分野において周知の慣用の製剤であり、例えば英国薬局方のような薬学の標準的な教科書に記載されるものである。]
[0068] 眼への局所適用のためには、薬物は、適切な無菌の水性または非水性媒体中の溶液または懸濁液に調合し得る。添加剤、例えば緩衝液[例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは
エディト酸ジナトリウム]；殺菌剤および殺真菌剤(例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジン)を含む防腐剤、および増粘剤(例えばヒプロメロース)も含まれ得る。]
[0069] 活性成分は、乾燥粉末、吸入器、噴霧器、定量服用吸入器または液体噴霧システムのような好適な装置を用いて吸入され得る。]
[0070] 活性成分は、無菌媒体中で非経口的に投与されてもよい。使用する媒体および濃度によって、薬物は媒体中に懸濁または溶解のいずれかにできる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤および緩衝化剤を媒体に溶解することができる。]
[0071] 合成および実施例化合物
本発明に係る化合物(Ｉ)の合成には複数の合成方法が存在するが、その全てが合成有機
化学者に公知である既存の化学に基づく。したがって、式(I)に係る化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知の手順に従い合成することができる。代表的な文献は、「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March；「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky；「Synthesis」、「Acc．Chem．Res.」、「Chem．Rev」に見られるような総説論文、もしくは標準的なオンライン文献検索により特定される一次文献ソース、または「Chemical Abstracts」もしくは「Beilstein」のような二次文献ソースからである。]
[0072] 化合物(Ｉ)の製造のための合成アプローチおよびスキームの例は、本明細書の実施例で
示される。
本発明が、以下の実施例を参照することにより、ここに説明される。]
[0073] 略語
DMSO −ジメチルスルホキシド
HPLC−高速液体クロマトグラフィ
MS −質量分析器
NMR−核磁気共鳴
Rt −保持時間
THF −テトラヒドロフラン
TLC−薄層クロマトグラフィ
HOBT−N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc −t-ブトキシカルボニル
EDC.HCl −1-エチル-3-(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩
Pd2(dba)3 −トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
DIPEA −N,N-ジイソプロピルエチルアミン
PdCl2(dppf)−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)
NMP −N−メチルピロリドン
DMF−ジメチルホルムアミド
TBAB −テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイド
EtOAc −酢酸エチル
DCM −ジクロロメタン]
[0074] スキーム-１]
[0075] 中間体D:[(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-酢酸]までの合成-参考文献:Tetrahedron, 53, 24,1997, 8257-8268.]
[0076] 中間体E:[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-N-メチル-アセトアミド]の合成
5-ブロモ-ピリジン-2-イル-酢酸(0.87g,4.0mmol)のTHF(12mL)懸濁液にHOBt(0.74g,4.8mmol)およびEDCl.HCl(0.85g,4.4mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で15〜20分間攪拌し、次いでメチルアミン(THF中2.0M,4.05mL,8.0mmol)を滴下した。次いで得られた混合物を室温で6〜7時間攪拌し続けた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。粗残渣をジクロロメタン:メタノール（97.5:2.5）を用いたシリカ(60-120M)で精製することによって淡黄色固体の化合物を得た(0.25g,27%)。]
[0077] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 2.58 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.33 (d, J= 1H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz および 8.4 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H) および 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H).
MS: 229.11 (M+H+).]
[0078] 中間体F:N-メチル-2-[5-(4,4,5,5,-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミドの合成
[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-N-メチル-アセトアミド](0.5g,0.22mmol)の1,4-ジオキサン溶液を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPd2(dba)3(0.01g,0.01mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.06g,0.24mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.007g,0.03mmol)および酢酸カリウム(0.03g,0.033mmol)を順次加えた。次いで反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサンで洗浄した。粗油状化合物(60mg)を精製することなくさらに用いた。]
[0079] MS: 277.26 (M+H+).]
[0080] スキーム-２]
[0081] 中間体H：(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン)の製造
4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン(0.10g,0.57mmol)のTHF(5.0mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%分散体,0.02g,0.86mmol)を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で5分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(0.11mL,1.72mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応終了後、THFを蒸留し、水を加え、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.10g,92%)。]
[0082] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 3.43 (s, 3H), 6.45 (dd, J= 2.40 および 7.20 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.40 Hz, 1H) および 7.68 (d, J= 7.20 Hz, 1H).
MS: 188.05 (M+H+).]
[0083] スキーム-３]
[0084] 1-ベンゾイル-3-(2,5-ジブロモ-フェニル)-チオウレアの製造(工程-1)：(II)
2,5-ジブロモ-フェニルアミンＩ(2.44g,9.72mmol)のアセトン(60mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(1.74g,26.0mL,10.6mmol)を室温で加えた。15分後、固体が沈澱した。反応混合物を室温で30分間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを蒸留し、粗固形物をヘキサン(100mL)で濾過し、ヘキサン(100mL)で再度洗浄することによって所期の化合物を淡黄色固体として得た(3.9g,97%)。]
[0085] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 7.47 (dd, J= 6.4, 6.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 11.91 (br s, 1H) および 12.63 (br s, 1H).]
[0086] 2,5-ジブロモ-フェニル-チオウレアの製造(工程-2)：(III)
1-ベンゾイル-3-(2,5-ジブロモ-フェニル)-チオウレア II(3.90g,11.8mmol)のTHF(80mL)溶液にNaOH溶液(20mL H2O中1.13g)を室温で加えた。次いで反応混合物を60〜65℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸留し、次いで水を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物（95:5）で洗浄し、高真空下に乾燥することによって所期の生成物を淡黄色固体として得た(2.5g,86%)。]
[0087] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 7.35 (dd, J= 8.80 および 2.80 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.0 (br s, 1H) および 9.33 (br s, 1H).
MS: 308.98 (M+H+).]
[0088] 5-(ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミンの製造(工程-3)：(IV)
2,5-ジブロモ-フェニル-チオウレアIII(2.0g,6.5mmol)のN-メチルピロリドン(10mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%分散体,0.24g,9.70mmol)を室温で加えた。反応混合物を160℃まで1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に戻した。水(100mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をヘキサンと酢酸エチル（80:20）を用いてシリカゲル(100-200M)で精製することによって所期の生成物を白色固体として得た(0.23g,16%)。]
[0089] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 7.15 (dd, J= 2.0 および 8.40 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 7.68 (br s, 2H).
MS: 229.01 (M+H+).]
[0090] 1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレアの製造(工程-4)：(V)
5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンIV(0.23g,1.0mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)懸濁液にエチルイソシアネート(0.36g,0.38mL,5.02mmol)を加えた。反応混合物を78〜80℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、ヘキサンで共沸させた。得られた固体を60〜70℃に3〜5時間、水で処理した。得られた固体を濾過し、熱水で再度洗浄し、高真空下に乾燥することによって所期の生成物を類白色固体として得た(0.15g,50%)。]
[0091] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.36 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 10.85 (br s, 1H).
MS: 300.07 (M+H+).]
[0092] 1-エチル-3-(5-ピリジン-3-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレアの製造：(VI-a)実施例１
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.20g,0.67mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド:H2O(4:1,5.0mL)溶液にピリジン-3-ボロン酸(0.16g,1.30mmol)およびリン酸３カリウム(0.28g,1.30mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(PPh3)2(0.05g,0.07mmol)を加えた。次いで反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで90℃まで30分間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をエーテルで洗浄することによって所期の生成物を淡黄色固体として得た(0.13g,65%)。]
[0093] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0 および 8.40 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 2.0 および 8.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H) および 10.78 (br s, 1H).
MS: 299.23 (M+H).
HPLC純度(アキティ(Acquity) BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 253.0 nm): 98.15% (Rt= 4.93 分).]
[0094] 2-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル｝-N-メチル-アセトアミドの製造：(VI-b)実施例２
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.03g,0.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド:H2O(3:0.5,3.5mL)溶液にN-メチル-2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド Ｆ(0.09g,0.30mmol)およびリン酸３カリウム(0.03g,0.12mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(PPh3)2(0.007g,0.01mmol)を加えた。反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで110℃まで6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下に蒸発乾固させた。粗残渣をジクロロメタン:メタノール[88:12]を用いてシリカゲル(230-400M)で精製することによって所期の化合物を得た(0.007g,20%)。]
[0095] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.60 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.09 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.6 および, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H) および 10.75 (br s, 1H).
MS: 370.25 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 254.0 nm): 85.81% (Rt = 4.47分).]
[0096] 1-エチル-3-[5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレアの製造：(VI-c)実施例３
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.13g,0.43mmol)のDMSO(4mL)溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.20g,0.86mmol)および酢酸カリウム(0.13g,1.30mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(dppf)(0.035g,0.043mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気した。得られた溶液を80℃まで3時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで4-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンH(0.13g,0.65mmol)、Cs2CO3の水溶液(0.2mL H2O中の0.22g,0.65mmol)およびPd(PPh3)4(0.05g,0.043mmol)を順次加えた。得られた混合物を15分間脱気し、100℃にさらに18時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×20mL)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下に蒸発乾固させた。粗残渣(0.10g)をプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の化合物を得た(0.01g,7%)。]
[0097] 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 6.65 (dd, J= 7.20 Hz および 2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.0 Hz および 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 10.37 (br s, 1H).
MS: 329.29 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 264.0 nm): 91.08% (Rt = 4.45分).]
[0098] スキーム-４]
[0099] 1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(工程-1):II
5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(1.0g,4.81mmol)のアセトン(25.0mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.71mL,5.29mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンおよびエーテルで洗浄することによって表題の化合物を白色の固体として得た(1.70g,定量的収量)。]
[0100] 1H-NMR(400MHz, CDCl3): d 7.02-7.06 (m, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 8.67 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H) および 12.65 (br s, 1H).]
[0101] （5-ブロモ-2,4-ジブロモ-フェニル）-チオウレア(工程-2):III
1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(1.70g,4.60mmol)のTHF(35.0mL)溶液にNaOH(0.97g,24.25mmol)の水(13.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を70℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸発させ、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濃縮することによって表題の化合物を得た(1.0g,83%)。]
[0102] MS: 267.03 (M+H)+.]
[0103] 5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン(工程-3):IV
(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(0.75g,2.80mmol)のNMP(5.0mL)溶液にNaH(0.17g,4.21mmol,油中の60%分散体)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を130℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を粉砕した氷の上に流し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させることによって粗残渣を得、シリカゲル(100-200M,12%EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の化合物を得た(0.36g,52%)。]
[0104] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 7.57 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 2H) および 7.79 (d, 8.80 Hz, 1H).]
[0105] 1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(工程-4):V
5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン(0.36g,1.45mmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)溶液にエチルイソシアネート(0.69mL,8.74mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣を水と共に60℃で5時間攪拌した。次いで溶液を濾過し、エーテルで洗浄することによって表題の化合物を得た(0.30g,69%)。]
[0106] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.17 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 10.86 (br s, 1H).]
[0107] 1-エチル-3-(6-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア(工程-5)：実施例４
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.30g,0.94mmol)のDMF:H2O(10:1,11mL)溶液にピリジン-3-ボロン酸(0.23g,1.88mmol)およびK3PO4(0.24g,1.13mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。次いで反応混合物を半時間脱気し、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2錯体(0.13g,0.16mmol)を加えた。次いで反応混合物を半時間再度脱気し、120℃で1時間窒素雰囲気下に加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、DMFを蒸留し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をEtOAc-ヘキサン(55:45)を用いてシリカゲル(100-200M)で精製することによって表題の化合物をベージュ色の固体として得た(0.21g,70%)。]
[0108] M.P. 199.10℃.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.78 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz,それぞれ, 1H), 8.61 (dd, J= 1.20 および 4.80 Hz,それぞれ, 1H), 8.79 (s, 1H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 317.21 (M+H)+.
定性的HPLC純度(エックスブリッジ(Xbridge) C18, 250 x 4.6 mm, 255nm): 98.15 (Rt = 13.49分).]
[0109] スキーム-５:(a)エチルイソシアネート、1,4-ジオキサン;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAｃ、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン；(c)対応するハライド、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0110] 1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(II)の製造：
2-アミノ-5-ブロモベンゾチアゾール(0.23g,1.0mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)溶液にエチルイソシアネート(3.96mL,5.0mmol)を加え、得られた溶液を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、n-ヘキサンで共沸させた(2回)。次いで残渣を水と共に90℃で2時間攪拌し、濾過することによって所期の生成物を得、さらに熱水で洗浄し、次いで乾燥させた。最後に残渣をエーテルで洗浄することによって所望の生成物を得た(0.18g,60%)。]
[0111] 1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア II(0.20g,0.69mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.19g,0.80mmol)およびKOAc(0.082g,1.03mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.023g,0.08mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.03g,0.03mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドを濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0112] MS: 348.10 (M+H)+.]
[0113] 1-(5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(IV-A)の製造：実施例５
6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(0.080g,0.40mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.21g,0.60mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.04g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,3.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.003g,2%)。]
[0114] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.55 (dd, J= 1.60 および 8.40 Hz, 1H), 7.80-7.96 (m, 3H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 339.24 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 255 nm): 99.03% (Rt = 4.63分).]
[0115] 1-エチル-3-(5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-B)の製造：実施例６
6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.062g,0.32mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.10g,0.29mmol)およびK3PO4(0.07g,0.34mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.01g,0.014mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.014g,14%)。]
[0116] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.93-7.99 (m, 3H), 8.99 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 338.24 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 257 nm): 94.35% (Rt = 4.78分).]
[0117] 1-エチル-3-(5-(テトラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-C)の製造：実施例７
6-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.05g,0.24mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.08g,0.22mmol)およびK3PO4(0.054g,0.25mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.007g,0.009mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.003g, 4%)。]
[0118] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 9.75 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 338.03 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 98.57% (Rt = 4.95分).]
[0119] 1-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(IV-D)の製造：実施例８
6-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピリジン7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(0.10g,0.46mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.16g,0.46mmol)およびK3PO4(0.20g,0.93mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.033g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.012g,7%)。]
[0120] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.43 ( br s, 2H), 4.03 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.20 Hz, 1H) および 10.71 (br s, 1H).
MS: 356.19 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 235 nm): 87.51% (Rt = 4.99分).]
[0121] 1-エチル-3-(5-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-E)の製造：実施例９
5-ブロモ-2-ヒドロキシメチルピリジン(0.054g,0.29mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.10g,0.29mmol)およびK3PO4(0.09g,0.43mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.02g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,5%)。]
[0122] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 4.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 7.56 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 2.0 および 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H) および 10.76 (br s, 1H).
MS: 329.25 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 97.81% (Rt = 4.52分).]
[0123] 1-エチル-3-(5-(5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-F)の製造：実施例１０
2-ブロモ-5-(1H-ピリジン-2-オン)ピラジン(0.03g,0.12mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.082g,0.24mmol)およびK3PO4(0.04g,0.18mmol)のDMF-H2O(9.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.009g,0.012mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.012g,26%)。]
[0124] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.46 (t, J= 7.20 Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.20 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.38 (s, 1H) および 10.87 (br s, 1H).
MS: 393.20 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 95.76% (Rt = 4.94分).]
[0125] 1-エチル-3-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-G)の製造：実施例１１
5-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール(0.06g,0.32mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア III(0.21g,0.64mmol)およびK3PO4(0.10g,0.48mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.023g,0.032mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,7%)。]
[0126] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.56 (d, J= 4.40 Hz, 2H), 5.36 (m, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H) および 10.74 (br s, 1H).
MS: 332.11 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 256 nm): 94.64% (Rt = 4.25分).]
[0127] スキーム-６:(a)NaH、エチルブロモアセテート、DMF(II-A用)およびK2CO3、2-ブロモ-エチル-メチルエーテル、アセトン(II-B用);(b)1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0128] ]
[0129] エチル2-(5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート(II-A)の製造：
5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.0g,5.75mmol)の氷冷DMF(5.0mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%懸濁体,0.25g,10.30mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を80℃に90分間加熱した。次いで反応混合物を0℃に再度冷却し、次いでエチルブロモアセテート(1.92g,11.50mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、DMFを蒸留し、水を加え、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,20% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(0.90g,60%)。]
[0130] MS: 260.10 (M+H)+.]
[0131] 5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン(II-B)の製造：
5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(0.10g,0.57mmol)のアセトン(5.0mL)溶液に、K2CO3(0.18g,2.60mmol)を加え、次いで2-ブロモ-エチル-メチルエーテル(0.24g,1.70mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを蒸留し、水を加え、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60-120M,1% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.10g,75%)。]
[0132] MS: 232.01 (M+H)+.]
[0133] エチル2-(5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート(III-A)の製造：実施例１２
1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.20g,0.58mmol)、エチル 2-(5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート II-A(0.30g,1.16mmol)およびK3PO4(0.23g,1.08mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.02g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に45分間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.02g,9%)。]
[0134] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.17 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.54 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.80 および 9.60 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H) および 10.77 (br s, 1H).
MS: 401.23.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 89.81% (Rt = 4.89分).]
[0135] 1-(5-(1-(2-エトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(III-B)の製造：実施例１３
1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)、5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オンII-B(0.16g,0.65mmol)およびK3PO4(0.21g,0.97mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.04g,0.065mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に15時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.064g,19%)。]
[0136] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.62 (t, J= 5.20 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.07 (d, J= 2.40 Hz, 1H) および 10.72 (br s, 1H).
MS: 371.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 262 nm): 81.75% (Rt = 4.61分).]
[0137] スキーム-７:(a)P2O5、TBAB、トルエン、100℃、2時間；(b)1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0138] ]
[0139] 4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン(II)の製造：
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(0.20g,1.60mmol)のトルエン(5.0mL)溶液にP2O5(0.56g,4.0mmol)およびTBAB(0.62g,1.90mmol)を窒素雰囲気下に加えた。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を5% NaHCO3溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.18g,60%)。]
[0140] MS: 189.10 (M+H)+.]
[0141] 1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：実施例１４
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オンII(0.18g,0.95mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア (0.50g,1.43mmol)およびK3PO4(0.30g,1.43mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.07g,0.095mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,1.20% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.15g,50%)。]
[0142] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.0-8.03 (m, 2H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 330.18 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 97.55% (Rt = 5.13分).]
[0143] スキーム-８:(a)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0144] ]
[0145] メチル5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピコリネート(II-A)の製造：実施例１５
2-メトキシカルボニル-5-ピリジンボロン酸のピナコールエステル(0.20g,0.75mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.15g,0.50mmol)およびK3PO4(0.21g,1.0mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.03g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,100% EtOAc)で精製することによって所期の生成物を得た(0.01g,6%)。]
[0146] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.14 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.11 (s, 1H) および 10.78 (br s, 1H).
MS: 357.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 266 nm): 92.29% (Rt = 4.99分).]
[0147] 1-エチル-3-(5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-B)の製造：実施例１６
1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.08g,0.25mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.16mmol)およびK3PO4(0.053g,0.25mmol)のDMF-H2O(3.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.015g,23%)。]
[0148] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.42 (br s, 4H), 2.74 (t, J= 6.80 Hz, 2H), 3.20 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.23 (t, J= 6.40 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) および 10.66 (br s, 1H).
MS: 401.22 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 98.63% (Rt = 4.68分).]
[0149] 1-(5-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(II-C)の製造：実施例１７
1H-ピラゾール-3-ボロン酸のピナコールエステル(0.072g,0.37mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)およびK3PO4(0.11g,0.50mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.017g,0.025mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,80% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(0.001g,14%)。]
[0150] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 288.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 252 nm): 93.64% (Rt = 4.66分).]
[0151] 1-エチル-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-D)の製造：実施例１８
1-メチルピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.10g,0.38mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)およびK3PO4(0.16g,0.75mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.015g,20%)。]
[0152] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.71 (br s, 1H), 7.42 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) および 10.66 (br s, 1H).
MS: 302.17.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 253 nm): 96.66% (Rt = 4.76分).]
[0153] 1-エチル-3-(5-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-E)の製造：実施例１９
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-ボロン酸のピナコールエステル(0.096g,0.34mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.07g,0.23mmol)およびK3PO4(0.097g,0.46mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.016g,0.023mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,59%)。]
[0154] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.46 (t, J= 4.40 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.29 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d. J= 1.60 Hz, 1H), および 10.68 (br s, 1H).
MS: 370.21.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 236 nm): 95.95% (Rt = 5.22分).]
[0155] スキーム-９:(a)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0156] ]
[0157] 1-エチル-3-(5-(イソキノリン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-A)の製造：実施例２０]
[0158] 4-イソキノリンボロン酸(0.052g,0.30mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)およびK3PO4(0.08g,0.37mmol)のDMF-H2O(3.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.01g,0.015mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.04g,46%)。]
[0159] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.37 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.36 (s, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 349.14.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 218 nm): 98.45% (Rt = 5.50分).]
[0160] 1-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(II-B)の製造：実施例２１]
[0161] 1H-ピラゾール-4-ボロン酸(0.037g,0.33mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.17mmol)およびK3PO4(0.11g,0.49mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.011g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.01g,21%)。]
[0162] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 6.76 (br s, 1H), 7.48 (dd, J= 1.60 および 8.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H) および 10.67 (br s, 1H).
MS: 288.20.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 251 nm): 96.91% (Rt = 4.52分).]
[0163] スキーム-１０:(a)2-メトキシ-5-(トリブチルスタンニル)チアゾール、Pd(PPh3)4、DMF；(b)BBr3-DCM。]
[0164] ]
[0165] 1-エチル-3-(5-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II)の製造：実施例２２
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.17mmol)のDMF(5.0mL)溶液に2-メトキシ-5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.14g,0.33mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g,0.017mmol)を溶液に加え、15分間窒素で再度脱気した。次いで反応混合物を90℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230-400M,1.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.035g,63%)。]
[0166] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 6.72 (br s, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H) および 10.76 (br s, 1H).
MS: 335.09 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 268 nm): 97.44% (Rt = 5.81分).]
[0167] 1-エチル-3-(5-(2-ヒドロキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：実施例２３
-78℃の1-エチル-3-(5-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア II(0.025g,0.075mmol)のDCM溶液に3臭化ホウ素(71.0μL,0.75mmol)を加え、得られた反応混合物を1〜2時間で室温とした。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-30℃に冷却し、次いで氷冷水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230-400M,2.10% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.07g,29%)。]
[0168] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.30 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 10.74 (br s, 1H) および 11.44 (br s, 1H).
MS: 321.12 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 97.26% (Rt = 4.68分).]
[0169] スキーム-１１:(a)n-BuLi、塩化トリブチル錫、THF;(b)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、Pd(PPh3)4、DMF。]
[0170] ]
[0171] 3-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(II)の製造：
窒素雰囲気下の3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.10g,0.51mmol)のTHF(7.0mL)溶液を-78℃に冷却し、次いでn-BuLi(ヘキサン中1.30M,0.46mL,0.66mmol)を滴下した。得られた溶液を同じ温度で45分間攪拌し、次いで塩化トリブチル錫(0.14mL,0.53mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温とした(45分間)。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-78℃に再度冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下することによってクエンチした。次いで反応混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなくそのまま用いた。]
[0172] MS: 409.10 (M+H)+.]
[0173] 1-エチル-3-(5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：実施例２４
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)のDMF(5.0mL)溶液に3-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン II(0.204g,0.50mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g,0.025mmol)を溶液に加え、15分間窒素で再度脱気した。次いで得られた混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって生成物を得、プレパラティブ-TLCで再精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,8%)。]
[0174] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 6.96 (t, J= 6.80 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 6.80 Hz, 1H) および 10.77 (br s, 1H).
MS: 338.18.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 99.01% (Rt = 5.0分).]
[0175] スキーム-１２:(a)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(b)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0176] ]
[0177] 6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(II-A)の製造：
6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.15g,0.75mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.29g,1.14mmol)およびKOAc(0.11g,1.13mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.025g,0.09mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g,0.037mmol)を反応混合物に加え、窒素で15分間再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0178] MS: 246.10 (M+H)+.]
[0179] N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(II-B)の製造：
2-アセチルアミノ-5-ブロモピリジン(0.25g,0.95mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.27g,1.04mmol)およびKOAc(0.14g,1.42mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.032g,0.11mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05g,0.047mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0180] MS: 263.15 (M+H)+.]
[0181] 1-(5-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(III-A)の製造:実施例２５
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン II-A(0.12g,0.49mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.10g,0.33mmol)およびK3PO4(0.084g,0.39mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(60-120M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,45%)。]
[0182] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 8.0-8.05 (m, 2H), 8.11 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H).
MS: 337.06 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 252 nm): 95.40% (Rt = 4.78分).]
[0183] N-(5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(III-B)の製造:実施例２６
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド II-B(0.13g,0.49mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.10g,0.33mmol)およびK3PO4(0.084g,0.39mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.023g,0.033mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(60-120M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.057g,48%)。]
[0184] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.55 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H) および 10.74 (br s, 1H).
MS: 354.09 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 93.67% (Rt = 4.83分).]
[0185] スキーム-１３:(a)メタンスルホン酸、DCM;(b)N-フェニルビス(トリフルオロメタンスホンイミド)、DIPEA、DMF;(c)対応するボロネート、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0186] ]
[0187] 1-エチル-3-(5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II)の製造:
1-(5-(ベンゾイルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア I(1.20g,3.66mmol)のDCM(100.0mL)溶液にメタンスルホン酸(4.32mL,66.22mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。残渣を冷却し、次いで飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得(0.90g)、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0188] MS: 238.10 (M+H)+.]
[0189] 2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(III)の製造:
1-エチル-3-(5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレアII(2.30g,9.70mmol)のDCM(100.0mL)溶液にDIPEA(1.62mL,12.50mmol)を加え、次いでN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.81g,10.60mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、水を加え、熱EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(1.30g,36%)。]
[0190] MS: 370.10 (M+H)+.]
[0191] 1-エチル-3-(5-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(VI-A)の製造:実施例２７
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イルトリフルオロメタンスルホネートIII(0.075g,0.20mmol)、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン(0.12g,0.40mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.040g,52%)。]
[0192] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.49 (t, J= 5.20 Hz, 4H), 3.71 (t, J= 4.80 Hz, 4H), 6.74 (br s, 1H), 6.94 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.52 (s, 1H) および 10.69 (br s, 1H).
MS: 384.22 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 233 nm): 96.36% (Rt = 5.43分).]
[0193] 1-(5-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(IV-B)の製造:実施例２８
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イルトリフルオロメタンスルホネートIII(0.075g,0.20mmol)、2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.11g,0.40mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.025g,33%)。]
[0194] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 1.60 および 8.40 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.27 (s, 2H) および 10.78 (br s, 1H).
MS: 366.12 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 268 nm): 96.87% (Rt = 3.89分).]
[0195] スキーム-１４:(a)無水Boc、DMAP、THF、H2O、室温、1時間;(b)ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、KOAc、PdCl2(dppf)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、Cs2CO3、Pd(PPh3)4、DMSO、80℃、16時間。]
[0196] ]
[0197] tert-ブチル4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-カルボキシレート(II)の製造：
5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(0.20g,1.15mmol)の氷冷THF(5mL)溶液に4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.014g,0.12mmol)を加え、次いで無水Boc(0.27g,0.12mmol)を滴下した。反応混合物を室温にし、1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応混合物に加え、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗白色固体をさらに精製することなく次の工程に用いた(0.27g,86%)。]
[0198] MS: 274.0 (M+H+).]
[0199] 1-エチル-3-(5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造:実施例２９
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.20g,0.67mmol)のDMSO(5mL)溶液に、KOAc(0.20g,0.201mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.30g,1.34mmol)を室温で加えた。反応混合物を15〜20分間窒素パージすることによって脱気し、次いでPdCl2.dppf(0.06g,0.07mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、次いでtert-ブチル4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.27g,1.0mmol)およびCs2CO3(0.2mL H2O中0.20g)をインサイトで加えた。得られた反応混合物を10〜15分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.05g,0.07mmol)を加えた。最後に反応混合物を15〜20分間脱気し、次いで80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水(50mL)を反応混合物に加え、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の脱Boc生成物を得た(0.017g,8%)。]
[0200] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6, D2O交換): d 1.06 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.15 (m, 2H), 6.56 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 7.96 (d, J= 10.80 Hz, 1H).
MS: 313.08 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 2.1 x 100 mm, 261nm): 94.42% (Rt = 4.24分).]
[0201] スキーム-１５:(a)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(b)2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イルトリフルオロメタンスルホネート、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0202] ]
[0203] 2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(II)の製造：
5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(0.15g,0.63mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.176g,0.69mmol)およびKOAc(0.076g,0.93mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.02g,0.07mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.03g,0.03mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0204] MS: 288.10 (M+H)+.]
[0205] 1-エチル-3-(5-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：実施例３０
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.10g,0.27mmol)、2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.093g,0.32mmol)およびK3PO4(0.085g,0.40mmol)のDMF-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.8% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.005g,4%)。]
[0206] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.48 (s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.68 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.14 (s, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 381.11 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 266 nm): 95.53% (Rt = 5.04分).]
[0207] スキーム-１６:(a)1級アミン、H2O、80℃;(b)N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、DIPEA、DMF;(c)1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O(IV-A用)および1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、Cs2CO3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、DMSO-H2O(V-B-E用)。]
[0208] ]
[0209] 置換された環状アミド(II)の一般的な製造方法：
水中の6-メチル-4-ヒドロキシピラノン(1.0当量)および1級アミン(1.20当量)の混合物(重量比5倍希釈)を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、沈澱した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥することによって所期の生成物を得た(収率約75％)。]
[0210] トリフラート(III)の一般的な製造方法：
環状アミドII(1.0当量)のDMF溶液にDIPEA(1.15当量)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いでN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.20当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0211] 1-エチル-3-(5-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-A)の製造：実施例３１
1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.20g,0.65mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.15g,0.43mmol)およびK3PO4(0.14g,0.65mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.03g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,32.0%)。]
[0212] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.58 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 5.20 Hz, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 387.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 98.18% (Rt = 4.93分).]
[0213] 1-エチル-3-(5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-A-1)の製造：実施例３２
-78℃の1-エチル-3-(5-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア IV-A(0.035g,0.09mmol)のDCM(3.50mL)溶液にBBr3(0.034g,0.14mmol)を加え、次いで得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-78℃に再度冷却し、飽和NaHCO3溶液(1.0mL)でクエンチした。次いで反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.015g,43%)。]
[0214] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 0.59 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.52 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 4.47 (t, J= 5.20 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.26 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.60 Hz, 1H), および 10.29 (br s, 1H).
MS: 371.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 87.90% (Rt = 4.60分).]
[0215] 1-エチル-3-(5-(6-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-B)の製造：実施例３３
6-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.10g,0.86mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.21g,0.64mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4.2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.004g,1.0%)。]
[0216] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.68 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 6.91 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 434.25 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 265 nm): 94.22% (Rt = 5.20分).]
[0217] 1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-C)の製造：実施例３４
6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.36g,1.00mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.35g,1.00mmol)およびCs2CO3(0.25g,0.75mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.016g,4.0%)。]
[0218] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.49 (m, 2H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 420.25.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 99.49% (Rt = 4.78分).]
[0219] 1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-D)の製造：実施例３５
6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.30g,0.86mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.21g,0.64mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.9% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.011g,3.0%)。]
[0220] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.67 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.50 (d, J= 4.80 Hz, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 420.22.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 91.62% (Rt = 4.97分).]
[0221] 1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-E)の製造：実施例３６
6-メチル-2-オキソ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(0.25g,0.66mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.16g,0.50mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.004g,2.0%)。]
[0222] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.88 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 6.49 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 432.15.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 89.28% (Rt = 5.15分).]
[0223] スキーム-１７:(a)EtOH、SOCl2、78℃、6時間;(b)ビスピナコラトボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0224] ]
[0225] エチル7-クロロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(II)の製造：
7-クロロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(0.50g,2.10mmol)およびSOCl2(2.0mL)のEtOH(15.0mL)溶液を78℃に6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、EtOHを蒸留し、水を加え、EtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を定量的な収量で得た。]
[0226] エチル1-メチル-4-オキソ-7-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(III)の製造：
7-クロロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート II(0.70g(粗生成物),2.63mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレアII(0.20g,0.69mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.74g,2.89mmol)およびKOAc(0.39g,3.95mmol)の1,4-ジオキサン(12.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.089g,0.32mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.12g,0.13mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を90℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0227] MS: 358.10 (M+H)+.]
[0228] エチル7-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(IV)の製造：実施例３７
エチル 1-メチル-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート III(0.60g,1.67mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.25g,0.84mmol)およびK3PO4(0.36g,1.67mmol)のDMF-H2O(7.5mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.07g,0.084mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,7% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.002g,極少量の収量)。]
[0229] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.60 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 8.65 (s, 1H) および 10.01 (br s, 1H).
LCMS: 451.21 (M+H)+, 96.95%.]
[0230] スキーム-１８:(a)ベンゾイルイソチオシアネート、アセトン;(b)NaOH-THF;(c)NaH、NMP;(d)エチルイソシアネート、1,4-ジオキサン;(e)対応するボロネート、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0231] ]
[0232] 1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(II)の製造：
5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(1.0g,4.81mmol)のアセトン(25.0mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.71mL,5.29mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンおよびエーテルで洗浄することによって表題の化合物を白色固体として得た(1.70g,定量的収量)。]
[0233] 1H-NMR(400MHz, CDCl3): d 7.02-7.06 (m, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 8.67 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H) および 12.65 (br s, 1H).]
[0234] (5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレアの製造:III
1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア II(1.70g,4.60mmol)のTHF(35.0mL)溶液にNaOH(0.97g,24.25mmol)の水(13.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を70℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸発させ、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濃縮することによって表題の化合物を得た(1.0g,83%)。]
[0235] MS: 267.03 (M+H)+.]
[0236] 5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンの製造:IV
(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレアIII(0.75g,2.80mmol)のNMP(5.0mL)溶液にNaH(0.17g,4.21mmol,鉱物中の60%懸濁体)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を130℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を粉砕した氷の上に流し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させることによって粗残渣を得、シリカゲル(100-200M,12% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の化合物を得た(0.36g,52%)。]
[0237] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 7.57 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 2H) および 7.79 (d, 8.80 Hz, 1H).]
[0238] 1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレアの製造:V
5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンIV(0.36g,1.45mmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)溶液にエチルイソシアネート(0.69mL,8.74mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣を水と共に60℃で5時間攪拌した。次いで溶液を濾過し、エーテルで洗浄することによって表題の化合物を得た(0.30g,69%)。]
[0239] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.17 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 10.86 (br s, 1H).]
[0240] N-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(VI-A)の製造：実施例３８
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレアV(0.10g,0.31mmol)、N-(5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.17g,0.62mmol)およびK3PO4(0.067g,0.31mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:05)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.031mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.5% MeOH-DCM)で、次いでプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の生成物を得た(0.046g,39%)。]
[0241] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.20 (クインテット, J= 6.40 Hz, 2H), 6.77 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H) および 10.85 (br s, 1H).
MS: 374.20 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 98.72% (Rt = 5.03分).]
[0242] エチル2-(4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート(VI-B)の製造：実施例３９
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレアV(0.10g,0.31mmol)、1-(エトキシカルボニルメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.18g,0.63mmol)およびK3PO4(0.067g,0.31mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:05)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.031mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.024g,20%)。]
[0243] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.18 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.40 Hz, 1H) および 10.71 (br s, 1H).
MS: 392.21 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 249 nm): 89.68% (Rt = 5.33分).]
[0244] スキーム-１９:(a)P2O5、TBAB、トルエン;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0245] ]
[0246] 4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン(II)の製造：
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(0.50g,3.96mmol)、P2O5(1.41g,9.91mmol)およびTBAB(1.53g,4.76mmol)のトルエン(25mL)溶液を100℃に1.50時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、水を加え、有機層を抽出した。水層をトルエン(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.57g,76%)。]
[0247] MS: 189.10 (M+H)+.]
[0248] 6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ピラン-2-オン(III)の製造：
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン II(0.15g,0.79mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.22g,0.87mmol)およびKOAc(0.12g,1.19mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.027g,0.10mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.036g,0.04mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0249] MS: 237.10 (M+H)+.]
[0250] 1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-ウレア(IV)の製造：実施例４０
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ピラン-2-オン(0.118g,0.50mmol)およびK3PO4(0.064g,0.30mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:0.5)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.0% MeOH-DCM)で、次いでプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の生成物を得た(0.026g,30%)。]
[0251] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.80 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.80 Hz, 1H) および 10.33 (br s, 1H).
MS: 348.07 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティBEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 98.50% (Rt = 5.43分).]
[0252] スキーム-２０:(a)2-ブロモエタノール、K2CO3、アセトン;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。]
[0253] 2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(II)の製造：
5-ブロモ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.20g,0.83mmol)のアセトン(10.0mL)溶液にK2CO3(0.58g,4.17mmol)を加え、次いで2-ブロモエタノール(0.01g,1.66mmol)を加えた。得られた反応混合物を還流させるために3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.11g,47%)。]
[0254] MS: 287.10 (M+H)+.]
[0255] 2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(III)の製造：
2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール II(0.10g,0.35mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.098g,0.39mmol)およびKOAc(0.052g,0.53mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.012g,0.043mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.016g,0.017mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を95〜100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。]
[0256] MS: 335.21 (M+H)+.]

权利要求:

請求項1
式(I)：[式中、mは0または1であり; Qは水素またはシクロプロピルであり;Alkは、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NR)-（ここで、Rは水素、-CNまたはC1-C3アルキルである）結合を含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価のC1-C6アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり;Xは-C(=O)NR6-または-C(=O)O-（ここで、R6は水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである）であり;Z1は-N=または-CH=であり;Z2は-N=または-C(R1)=であり;R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ、ニトロまたはニトリル（-CN）であり；R2は基Q1-[Alk1]q-Q2-（ここで、qは0または1であり;Alk1は、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり;Q2は、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または9もしくは10の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり;Q1は水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、炭素環式基もしくは複素環式基である）である］の化合物、またはその塩もしくはN-オキサイド。
請求項2
Z1が-CH=である、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Z2が-CH=である、請求項１に記載の化合物。
請求項4
Z2が-CF=である、請求項１に記載の化合物。
請求項5
Z1およびZ2が共に-CH=である、請求項１に記載の化合物。
請求項6
Z1が-CH=であり、Z2が-CF=である、請求項１に記載の化合物。
請求項7
mが1であり、Qが水素である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
請求項8
Xが-C(O)NH-である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
請求項9
mが1であり、Qが水素であり、Alkが-CH2CH2-であり、Xが-C(O)NH-である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
請求項10
前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン-2-オン、ピリミジン-4-オンまたはピリジン-2-オン環である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
請求項11
前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリジン-3-イル環、任意に置換されていてもよいピリミジン-5-イル環、任意に置換されていてもよいピラジン-2-イル環、任意に置換されていてもよいピラン-2-オン-4-イル環または任意に置換されていてもよいピリジン-2-オン-4-イル環である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
請求項12
前記化合物の置換基R2において、Alk1が存在し、それが任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
請求項13
前記化合物の置換基R2において、Q1が式-NRARB（ここで、RAおよびRBは独立して水素、または(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル基である）の基である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
請求項14
前記化合物の置換基R2において、Q1が式-NRARB（ここで、RAおよびRBは該窒素と一緒になって環式アミノ環を形成する）の基である、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
請求項15
環式アミノ環がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環である、請求項１４に記載の化合物。
請求項16
前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基であり、qが0であり、Q1が3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい複素環式基である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
請求項17
Q1が任意に置換されていてもよいオキサジアゾリルまたはテトラゾリル基である、請求項１６に記載の化合物。
請求項18
Q1が任意に置換されていてもよいピペリジニルまたはピロリジニル基である、請求項１６に記載の化合物。
請求項19
Q1が-COOHにより置換されている、請求項１８に記載の化合物。
請求項20
前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリミジン-4-オンまたはピリジン-2-オンであり、qが1であり、Q1が3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい複素環式基である、請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
請求項21
ALK1が-CH2-であり、Q1が任意に置換されていてもよいピリジニル基である、請求項２０に記載の化合物。
請求項22
いずれかの実施例で得られた、請求項１に記載の化合物。
請求項23
請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物を、１以上の医薬的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む抗菌性組成物。
請求項24
抗菌性組成物の製造における、請求項１〜２２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
請求項25
細菌の増殖を阻害するのに十分な量の、請求項１〜２４のいずれか１つで定義された化合物(I)を、汚染または潜在的な汚染の部位に適用することを含む、対象の細菌汚染を治療または予防する方法。
請求項26
請求項１〜２２のいずれか１つで定義された化合物の抗菌性有効量を、対象に投与することを含む、細菌感染症に罹患した対象を治療するか、または対象の細菌感染症を予防する方法。